杭州默沙东制药有限公司

本品主要成份为非那雄胺。

本品为异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1、本品适用于治疗和控制良性前列腺增生(BPH)以及预防泌尿系统事件：（1)、降低发生急性尿潴留的危险性；(2)、降低需进行经尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除术的危险性。 2、可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状，前列腺肥大患者适用于本品治疗。

推荐剂量是每天1片，每片5毫克，与或不与食物同服。 1.肾功能不全患者剂量：对于各种程度不同的肾功能不全患者肌酐清除率低至9毫升/分钟）不需调整给药剂量，因为药代动力学研究证实非那雄胺的体内过程没有任何改变。 2.老年人剂量：尽管药代动力学研究显示7岁以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需调整给药剂量。

【药物过量】 服用本品单次剂量高达4毫克，以及服用本品多次剂量每天8毫克，共3个月的患者未见不良反应。对本品用药过量没有推荐的特异治疗。

本品不适用于妇女和儿童。 本品禁用于以下情况：对本品任何成份过敏者；妊娠——怀孕和可能怀孕的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

一般注意事项 对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者，应该密切监测其堵塞性尿路疾病。 对PSA及前列腺癌检蠢的影响 目前为止，用本品治疗前列腺癌患者还未见临床疗效。在对照的临床研究中，通过系列PSAs和前列腺活检，对前列腺增生和前列腺特异抗原(PSA)升高的患者进行监测。这些对前列腺增生的研究中，本品未改变前列腺癌的检测率，并且使用本品与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异。 建议在接受本品治疗前及治疗一段时间之后定期做直肠指诊，以及其它的前列腺癌检查。血清PSA也用于前列腺癌的检查。一般来说，基线PSA>1纳克/毫升(Hybritech)则提示应进一步检查并考虑活检；PSA水平在4和1纳克/毫升之间建议作进一步检查。在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重叠。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本品，若PSA值在正常参考范围内并不能排除前列腺癌的可能性。若基线PSA请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

本品禁用于怀孕或可能受孕的妇女(见[禁忌])。由于包括非那雄胺在内的II型5α-还原酶抑制剂类药物具有抑制睾酮转化为双氢睾酮的作用，当怀孕妇女服用后，可引起男性胎儿外生殖器异常。接触非那雄胺-对男性胎儿的危险性：由于存在吸收非那雄胺后，继而对男性胎儿产生危险的可能性，当妇女怀孕或可能受孕时，她们不应触摸本品的碎片和裂片。本品为包衣片，在正常情况下可避免接触其活性成份。因此，所提供的药片应没有破裂。哺乳妇女：本品不适用于女性。尚不知非那雄胺是否从人乳汁排泄。

本品不适用于儿童，儿童用药的安全性和有效性还未确定。

本品主要成份为非那雄胺。

本品为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮(DHT)过程中的细胞内酶-II型5-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生(BPH)或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向DHT的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。 临床药理学 良性前列腺增生（BPH）主要发生于5岁以上的男性患者，并且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加3倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的3倍。 前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生（BPH）有赖于体内有效的雄激素双氢睾酮（DHT）的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮肤中的II型5a-还原酶转化成双氢睾酮（DHT），然后优先结合于这些组织中的细胞核。 非那雄胺是人类II型5a-还原酶竞争性抑制剂，能慢慢与II型5a-还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非常缓慢（t1/2为3天）。体内和体外试验证明非那雄胺是II型5a-还原酶的特异性抑制剂，与雄激素受体没有亲和力。 单剂量给予5mg的非那雄胺后可使血清DHT浓度快速下降，最大效应出现于给药后8小时。血浆非那雄胺浓度在24小时内有变化，而这一时期内血清DHT水平仍然保持不变，说明血浆药物浓度与血浆DHT浓度不直接相关。 BPH患者以5mg/天剂量服用非那雄胺4年后，血循环中的DHT浓度大约平均降低7%，并且伴有前列腺体积缩小约2%。此外，PSA比基线值降低了大约5%，说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直维持。在这些研究中，睾酮的血循环水平大约增加1-2%，但仍在生理水平范围内。 择期进行前列腺切除术的病人服用本品7-1天后，可引起前列腺内DHT水平降低大约8%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的1倍。 健康志愿者使用本品治疗14天后停药，DHT水平在大约2周内回复至治疗前的水平。治疗3个月的病人，其前列腺的体积缩小大约2%，停药3个月后，又返回至接近基线值。 与安慰剂相比，非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂（如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度没有具临床意义的影响。治疗12个月的病人黄体激素（LH）增加约15%，促卵泡激素（FSH）增加约9%；但是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成的LH和FSH的水平没有改变，说明没有影响垂体?睾丸轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品24周以评价精液参数，结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或pH值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少.6ml，伴有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正常范围内，并且停止用药后可以逆转。 非那雄胺可以抑制C19和C21类固醇代谢，因此对肝脏和外周的II型5a-还原酶均有抑制作用。血清DHT代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模式与在先天性II型5a-还原酶缺乏的患者中观察到的相似，后者体内DHT的水平明显降低，前列腺较小，并且不会患BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常，但没有因II型5a-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。 毒理学研究 雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD5约为5mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD5分别为4和1mg/kg。 致癌和致突变作用 大鼠给予剂量高达每天32mg/kg的非那雄胺（相当于人建议使用剂量每天5mg的32倍）24个月试验显示没有致癌作用。 小鼠为期19个月致癌试验中，每天25mg/kg组（相当于人建议使用剂量每天5mg的25倍）睾丸Leydig细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加（P≤.5）；小鼠给予2.5或每天25mg/kg后没有出现腺瘤（分别是人建议使用剂量的25和25倍）。 小鼠给予剂量为每天25mg/kg和大鼠给予每天4mg/kg以上（分别为人建议使用剂量每天5mg的25倍和4倍以上），均观察到Leydig细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实Leydig细胞增生改变和血清黄体激素（LH）增加（高于对照组2-3倍）有相关性。提示Leydig细胞改变源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。 大鼠或犬给予剂量为每天2和45mg/kg的非那雄胺（分别为人建议使用剂量每天5mg的2倍和45倍）一年或小鼠给予剂量为每天2.5mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的25倍）19个月均没有出现与药物有关的Leydig细胞改变。 体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（45-55μmol）的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予5mg的非那雄胺产生的血浆峰浓度的4-5倍。此外，体外试验中使用的浓度45-55umol在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下（每天25mg/kg，为人建议使用剂量每天5mg的25倍）没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。 生殖毒性试验 性成熟雄性兔给予每天8mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的8倍）12周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。 性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺6或12周后，对生育力没有显著影响；但是如果继续给药至24周或3周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药6周后可恢复。 使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必须的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。 发育毒性试验 怀孕大鼠给予剂量为每天1μg/kg-每天1mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的1-1倍），雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为3.6-1%。此外，当剂量≥每天3μg/kg（≥人建议使用剂量每天5mg的3%），怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育；当剂量≥每天3μg/kg（≥人建议使用剂量每天5mg的3%），出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第16-17天。 上述改变是II型5a-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的II型5a-还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。 大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低（每天3mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的3倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠（每天8mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的8倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。 兔怀孕第6-18天暴露于剂量高达每天1mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的1倍），其胎仔没有出现畸形。 试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第2-1天暴露于非那雄胺的子宫内效应，恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天8ng的非那雄胺（至少为摄入每天5mg的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的6-12倍），没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性，怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺（每天2mg/kg;相当于人建议使用剂量每天5mg的2倍或大约为由男性摄入每天5mg的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的1-2万倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其它畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。

男性单剂量口服给予14C-非那雄胺后，给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式(实际上尿液中没有药物原形)排泄，总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对5α-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为8%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后2小时左右达到最大血浆浓度，在给药6-8小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结合率约为93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为165ml/min和76L。重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药5mg后，非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为8-1ng/mL，且持续稳定一段时间。非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长，18-6岁男性的平均半衰期约为6小时，7岁以上男性的平均半衰期约为8小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。伴有慢性肾功能障碍(肌酐清除率在9-55mL/min范围内)的病人，单剂量给予14C-非那雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加，而相应地尿液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整药量。服用非那雄胺7-1天后病人的脑脊液(CSF)中可回收到非那雄胺，但药物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺5ug对血循环中的DHT水平没有影响，而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少5-1倍(见动物毒理学，发育毒性)。

5mg*10s 薄膜衣*6

盒

国药准字J20150143